生物药制剂生产—无菌灌装工艺技术要点

时间:2023-07-05

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 无菌灌装生产工艺


在最终制剂灌装生产期间,使用无菌性的方法和技术,将无菌产品包装在洁净、受控的无菌容器中。生物药多因其成分无法采用最终灭菌工艺进行加工,而采用部分或全部无菌生产工艺进行生产。药液的灌封必须在无菌的环境下进行,并尽可能采用自动化设备,减少人工干预,以降低污染的风险,如使用隔离器灌装线。本文将针对制剂无菌生产灌装工艺的各步骤技术要点进行简述,以供读者参考。


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 灌装生产前准备

一、器具准备

       根据部件与产品是否接触,一般分为:直接接触、间接接触和不接触。根据部件与产品的接触方式结合质量风险评估,制定部件清洁、灭菌(消毒)的策略。与产品直接接触或间接接触的,通常在使用前/后进行清洁、消毒(灭菌);不与产品接触的,根据相关的评估来确定是否需要进行消毒(灭菌);进入无菌区的不管是否接触都必须进行清洁、灭菌(消毒)。
       实际使用举例如:目前较多企业采用的SUS(single use systems-一次性使用系统),如搅拌袋、储液袋、灌装系统等,这些SUS根据用户需求进行定制,经辐照灭菌;重复使用的部件,如震荡锅,胶塞轨道等,这些部件与胶塞接触,是间接接触部件,使用前使用WFI进行清洗,使用一定浓度的NaOH溶液进行除内毒处理,终淋燥后包装,湿热灭菌;不与产品接触的,比如记录纸,笔、培养皿等等,可以进行湿热灭菌的物品进入B级区也同样需要进行灭菌,不能进行湿热灭菌的可以选择在洁净室空间VHP灭菌前,通过一定的恰当的消毒方式进入无菌区,或者选用合适的方式进行VHP(Vaporized Hydrogen Peroxide-汽化过氧化氢表面灭菌)。


二、湿热灭菌

湿热灭菌法系指物质在灭菌器内利用高压蒸汽或其他热力灭菌手段杀灭微生物,具有穿透力强、传导快、灭菌能力更强的特点,为热力灭菌中最有效及用途最广的方法之一。药品、玻璃器械、培养基、无菌服、胶塞以及其他遇高温与湿热不发生变化或损坏的物质均可选用。脉动真空灭菌程序为湿热灭菌常用灭菌程序,该程序属于饱和蒸汽灭菌的一种方式,是在灭菌阶段开始之前通过真空泵或其他系统将空气从腔室中移除,然后通入饱和蒸汽进行灭菌。脉动真空灭菌程序常适用于可以包藏或夹带空气的装载物,比如软管、过滤器和灌装机部件。


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三、除菌过滤

       ▶通常采用序列过滤或者冗余过滤,过滤器的选择首先需要根据需求确定材质和孔径,然后设计缩小规模试验以确定过滤膜面积,最后结合实际工艺要求选择合适的过滤装置。

       除菌过滤使用之前必须是经过灭菌的,有些过滤器是事先与过滤系统的其他组件一起组装好然后进行在线湿热灭菌或辐照灭菌,使用之前必须检查完整性。

       关于滤器完整性测试要求,各国的要求不太一样,最新的EU GMP附录一保留了PUPSIT(Pre-Use/Post-Sterilization Integrity Testing-使用前灭菌后完整性测试),具体的方法选择,各单位可根据实际情况评估后确定。


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四、其他要求

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 灌装


一、无菌灌装环境

       灌装是在无菌的环境中进行灌封,并采用悬浮粒子在线监测系统(包括浮游菌、沉降菌)实时监测。隔离形式包括RABS(限制进出隔离系统)和Isolator(隔离器)两种,无菌洁净室常见的是采用ORABS(开放式限制进出隔离系统)形式,这种形式背景环境为B级,Isolator(隔离器)背景为C/D级。不管采用哪一种形式进入无菌区产品、物料、物品等必须经过灭(除)菌。


二、灌装过程
        根据生产指令选择合适的配方,输入产品名称、批号、目标装量、警戒值与纠偏值等相关信息后,即可下载配方进行灌装。但是我们仔细去查看电子批记录的时候会发现,在配方中不仅仅包含了上述的一些参数,同时还包含比如:泵速度、泵加速度、泵减速度、回吸、灌装针距瓶底距离等等参数,这些参数是我们操作员不能随意修改的参数,但是这些参数对产品的灌装过程、产品的质量有很重要的意义。
        灌装过程看似很简单,其实是一个非常复杂的过程。灌装针的材质,灌装针的尺寸,液体的特性,灌装管路的长短,如果是蠕动泵,泵的性能,硅胶管的壁厚等等,灌装的参数设置等等,都可能影响灌装的精度。


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三、装量控制
       装量的精确控制是灌装机的重要指标之一,称重模块也是影响装量的重要因素。目前不管是半称重机型还是全称重机型是带有反馈调节的。半称重是指在灌装过程中按照设定的比例进行抽样称重,这种机型通常在开始和快结束时采用全称重;全称重的机型对每一瓶都进行称重,从而能够保证每一瓶的装量都符合要求,全称重的机型也将是发展的趋势。


四、加塞、压盖

西林瓶灌装加塞包括全加塞及半加塞两种,分别适用于水针及冻干制剂。轧盖的目的是轧紧瓶颈处已压的胶塞,从而保证产品在长时间内的完整性和无菌性。轧盖时轧盖机施加一定的压力,使胶塞发生形变,胶塞与西林瓶瓶口紧密结合,填补了胶塞与西林瓶之前的空隙,轧盖的作用并不是仅仅为了保持胶塞不掉落,而是起到密封的作用。


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  生物制剂产品质量考量


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 结语

药物的无菌灌装是生物制药的关键工艺,需要严格遵守流程,对最终用户(通常是体质较弱的患者)具有潜在的安全威胁,灌装看似一个很简单的过程,但实际上可能会对产品产生致命的影响,灌装过程中的微粒、内毒及微生物控制也尤为关键。


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赋成生物制剂生产平台配有先进的进口及国产隔离器生产线,配置一次性配液灌装系统,能够满足2R、6R、10R、20R等不同规格产品的水针或冻干产品生产,欢迎各位垂询。


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